2018年制藥巨頭新藥研發大事記（默克篇）

一、新藥批準動態

1.FDA/EMA批準的(s)NDA或MAA

（1）帕博利珠單抗新適應證批準動態

①治療復發型的局部晚期或轉移性默克爾細胞癌（MCC）（加速批準）

【批準機構/批準日期】FDA/2018年12月19日。

【作為批準的依據的臨床試驗】2期CITN-09/KEYNOTE-017，共納入50名既往未接受過晚期疾病全身性化療的復發型的局部晚期或轉移性MCC患者，主要的有效性結果如下表所示

【適應證基礎流行病學特征特征】美國癌癥協會的統計數據顯示，美國每年大約新增2000例MCC確診病例。

②涉及到淋巴結的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除術后的輔助治療

【批準機構/批準日期】EMA/2018年12月17日

【作為批準的依據的臨床試驗】EORTC1325/KEYNOTE-054試驗結果顯示，與安慰劑相比，帕博利珠單抗能顯著延長受試者的無復發生存期，并將其病情復發或死亡的風險降低44%(HR=0.56;98%CI,0.44-0.72;p<0.0001)。

【適應證基礎流行病學特征特征】2018約新增28.7萬例以上確診病例與6萬例以上的死亡病例。在歐洲，晚期或轉移性黑色素瘤（Ⅳ期）的5年生存率約為5~22%（數據來源：公告）。

【其他】帕博利珠單抗這一新適應證的sNDA于此前的2018年6月25日獲FDA受理，其最終決定日是2019年2月19日。

③既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者

【批準機構/批準日期】FDA/2018年11月9日（加速批準）

【作為批準的依據的臨床試驗】KEYNOTE-224試驗是一項單組、開放標簽的多中心試驗，共納入了104名既往接受索拉非尼治療但病情進展或不耐受的HCC患者。該項試驗主要的有效性結果如下所示。

此外，病情緩解的18名患者中，緩解持續時間（DOR）≥6個月者與≥12月者分別占占89%與56%。

【適應證基礎流行病學特征特征】肝細胞癌是最常見的一種肝癌，在所有原發性肝癌病例中占比90%以上。美國癌癥協會的數據稱，2019年美國將新增4.203萬例HCC確診病例與3.178例死亡病例。

④聯合卡鉑與紫杉醇（或白蛋白結合型紫杉醇）用于轉移性鱗狀NSCLC患者的一線治療

【批準機構/批準日期】FDA/2018年10月30日（加速批準）

【作為批準的依據的臨床試驗】KEYNOTE-407試驗結果證實，帕博利珠單抗聯合化療所帶來的生存效益顯著優于單獨的化療治療，具體的有效性結果如下表所示。

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⑤聯合培美曲塞與鉑類化療用于一線治療不帶有EGFR或ALK基因組腫瘤變異的轉移性非鱗狀NSCLC患者

【批準機構/批準日期】EMA/2018年9月10日，FDA/2018年8月20日

【作為批準的依據的臨床試驗】3期KEYNOTE-189試驗結果證實，與單獨的化療相比，帕博利珠單抗聯合化療能使所述受試者的死亡風險降低一半(HR=0.49[95%CI,0.38-0.64];p<0.00001)。

⑥難治性的原發性縱膈大B細胞淋巴瘤（PMBCL）

【批準機構/批準日期】FDA/2018年6月13日（加速批準）

【作為批準的依據的臨床試驗】KEYNOT-170試驗是一項多中心、開放標簽的單組臨床試驗，共納入了53名PMBCL患者。結果顯示，帕博利珠單抗治療后的客觀緩解率（ORR）為45%（95%CI:32,60），完全緩解率與部分緩解率依次為11%與34%，而緩解持續時間（DOR）則未達其中位值(1.1+~19.2+月)。

⑦治療腫瘤表達PD-L1（CPS≥1）的復發型或轉移性子宮頸癌患者

【批準機構/批準日期】FDA/2018年6月12日（加速批準）

【作為批準的依據的臨床試驗】多中心、非隨機化、開放標簽、多隊列試驗（KEYNOTE-158）中的E隊列數據，該隊列共包括77（79%）名腫瘤表達PD-L1、CPS≥1而既往接受過至少一線化療的子宮頸癌患者，其客觀緩解率、完全緩解率與部分緩解率依次為14.3%(95%CI,7.4-24.1)、2.6%與11.7%，11名緩解的受試者中，緩解持續時間（DOR）未達其中值(4.1~18.6+months)，而DOR≥6月者占91%。

（2）奧拉帕利新適應證批準動態

①既往采用一線含鉑化療后完全緩解或部分緩解而帶有有害的或疑似有害的種系或體BRCA突變的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療

【批準機構/批準日期】FDA/2018年12月19日

【作為批準的依據的臨床試驗】關鍵性Ⅲ期SOLO-1試驗結果顯示，對于既往采用含鉑化療后完全緩解或部分緩解的BRCAm晚期卵巢癌患者而言，奧拉帕利組病情進展或死亡的風險比安慰劑組低70%，而該項試驗中奧拉帕利的安全性特征與先前的研究相一致。

【適應證的基礎流行病學特征】世界衛生組織（WorldHealthOrganization，WHO）發布的全球癌癥統計報告顯示，在全球范圍內，每年新增的卵巢癌患者約有20萬例，并且每年死于該病的患者超過15萬人

【其他】該適應證的sNDA于2018年11月12日獲FDA受理；奧拉帕利由阿斯利康原研，后者于2017年7月與默克公司達成合成開發的協議。

②維持治療既往采用含鉑化療后完全緩解或部分緩解的、各種BRCA狀態的鉑敏感性高級上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者

【批準機構/批準日期】EMA/2018年5月8日

【作為批準的依據的臨床試驗】作為其依據的SOLO-2與19號研究主要的有效性結果如下表所示。

（3）Doravirine的單方（商品名Pifeltro）與Doravirine/拉米夫定/富馬酸替諾福韋酯復方制劑（商品名Delstrigo）

【批準機構/批準日期】EMA/2018年11月28日，FDA/2018年8月30日

【作用機制】Doravirine是一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）

【適應證】當前與既往均對NNRTI均無耐藥性的HIV-1感染者

【作為批準的依據的臨床試驗】2項關鍵性的隨機化、多中心、雙盲、活性對照的3期臨床試驗DRIVE-AHEAD與DRIVE-FORWARD，分別證實了Delstrigo及Pifeltro與各自活性對照相比的非劣性。整體有效性結果如下表所示。

Delstrigo組因為不良反應而提前退出研究的受試者所占比例低于活性對照組，分別為3%與6%。Delstrigo組發生率≥5%的不良反應包括惡心（6%）與頭痛（5%）。兩項以既往未接受過治療的HIV-1感染者為研究對象的臨床試驗匯總分析結果顯示，48周內doravirine組因不良反應而提前退出研究的受試者所占比例（2.8%）低于依法韋侖組（6.1%）(治療差值為-3.4%,p=0.012)。Pifeltro組發生率≥5%的不良反應包括惡心(6%)與頭痛(5%)。

（4）侖伐替尼（商品名Lenvima）

【批準機構/批準日期】FDA/2018年8月16日

【作用機制】激酶抑制劑

【適應證】一線治療不可切除的肝細胞癌患者

【作為批準的依據的臨床試驗】3期REFLECT試驗結果證實，對于既往未接受過治療的不可切除性肝細胞癌患者而言，侖伐替尼改善患者總生存期（OS）的效果非劣于索拉非尼，而改善無進展生存期（PFS）與客觀緩解率（ORR）的效果則統計學顯著性與臨床顯著性地優于后者，如下表所示。

【其他】侖伐替尼由默克公司與日本衛材公司（原研）合作開發（2018年3月達成協議）。

2.FDA/EMA駁回的(s)NDA或MAA

二、新藥申報/審評動態

1.新啟動的新藥申報

（1）啟動埃博拉病毒疫苗V920的滾動申請

【日期】2018年11月13日，有望于2019年完成

【適應證】埃博拉病毒

【其他】V920于2016年7月對V920授予的突破性療法的認證

2.取得進展的新藥申報

（1）FDA對帕博利珠單抗新適應證的sBLA予以優先審查

【日期】2018年9月12日

【適應證】一線治療腫瘤表達PD-L1（TPS≥1%）而且不帶有EGFR或ALK基因組腫瘤變異的局部晚期或轉移性的鱗狀或非鱗狀NSCLC患者

【最終決定日】2019年1月11日（然而截止2019年1月14日尚未批準）

【作為申報的依據的臨床試驗】3期KEYNOTE-042試驗，結果在ASCO2018年年會上公開，整體有效性結果如下所示。

（2）FDA對HPV9-價疫苗新適應證的sBLA予以優先審查

【日期】2018年6月13日

【適應證】用于預防年齡在27~45歲之間的男性與女性發生特定的HPV-相關性癌癥與疾病

【最終決定日】2018年10月6日，然而截至2019年1月14日，默克公司卻未披露關于該sBLA的進一步進展。

三、臨床試驗動態

1.取得進展的臨床試驗

（1）奧拉帕利上市后臨床試驗抵達終點

①3期SOLO-3試驗

【公布時間】2018年12月20日

【適應證】既往至少采用過兩線化療治療的BRCA突變型晚期卵巢癌患者

【主要結果/結論】奧拉帕利升高客觀緩解率（ORR）與延長無進展生存期（PFS）的效果均顯著優于化療，而且觀察到的奧拉帕利安全性特征也與此前的研究一致

【意義】SOLO-3試驗是奧拉帕利取得積極結果的第三項臨床試驗，并也首次證實PARP抑制劑對晚期卵巢癌患者的有效性優于化療。

②OlympiAD試驗

【公布日期】2018年4月15日

【適應證】gBRCA突變型HER2-陰性轉移性乳腺癌患者

【主要結果/結論】雖然該項試驗的檢驗效能尚不足以證實顯著性差異，奧拉帕利組與化療組中位總生存期（OS）分別為19.3月與17.1月（HR0.90,95%CI0.66-1.23;p=0.513）。最后的OS數據切入點時，奧拉帕利組與化療組仍然堅持治療者所占比例分別為13%與0%。

雖然整體人群分析未能證實奧拉帕利與化療相比的有效性，然而亞組分組結果顯示，對于既往未接受過化療的受試者而言，奧拉帕利延長期OS的效果顯著優于化療組，兩組的中位OS分別為22.6月vs14.7月（HR0.51,95%CI0.29-0.90;nominalp=0.02）。

【意義】默克公司與阿斯利康公司已于2018年4月3日以該項試驗為基礎向EMA遞交了相關MAA。

（2）帕博利珠單抗上市后臨床試驗取得進展

①KEYNOTE-181

【公布日期】2018年11月14日

【適應證】單獨給藥用于治療腫瘤表達PD-L1的晚期食道癌或胃食道交界癌患者

【主要結果/結論】帕博利珠單抗延長受試者的總生存期（OS）的效果顯著優于化療（紫杉醇、多西他賽或伊立替康）（未進一步披露OS數據）。

【意義】使帕博利珠單抗成為首個被證實對此類患者具有生存效益的抗PD-1療法。

【適應證基礎流行病學特征】食道癌是全球發病率排名第7的癌癥，在美國，2018年約有1.729萬名新確診病例與1.585萬例死亡病例，而全球范圍內2018年則有57.2萬例新確診病例與57.2萬例死亡病例。

②KEYNOTE-048

【公布日期】2018年10月22日

【適應證】單獨給藥用于一線治療腫瘤表達PD-L1（CPS≥20與CPS≥1）的復發型或轉移性頭頸癌患者，或聯合化療用于一線治療整體復發型或轉移性頭頸癌患者。

【主要結果/結論】與標準療法（西妥昔單抗+卡鉑[或順鉑]+氟尿嘧啶）相比，帕博利珠單抗能使CPS≥20與CPS≥1的復發型或轉移性頭頸癌患者的總生存期分別延長39%(HR0.61[95%CI,0.45-0.83];p=0.0007)與22%(HR0.78[95%CI,0.64-0.96];p=0.0086)。此外，對于不計PD-L1表達狀態的復發型或轉移性頭頸癌患者整體人群而言，與單獨的化療（卡鉑或順鉑聯合氟尿嘧啶）相比，化療聯合帕博利珠單抗能使患者的總生存期延長23%(HR0.77[95%CI,0.63-0.93];p=0.0034)。

【意義】使帕博利珠單抗成為首個被證實作為一線治療能為復發型或轉移性頭頸癌患者帶來生存效益的抗PD-1療法。

【適應證基礎流行病學特征】全球范圍內，2018年將新增約83.5萬例頭頸癌確診病例與43.1萬例死亡病例，美國2017年新增病例為6.3萬例。

③KEYNOTE-426

【公布日期】2018年10月18日

【適應證】聯合輝瑞公司的阿昔替尼用于晚期或轉移性腎細胞癌患者的一線治療

【主要結果/結論】與阿昔替尼單獨給藥相比，聯合療法能顯著改善患者的總生存期（OS）與無進展生存期（PFS），該公告未進一步披露所述試驗的具體結果。

【意義】使帕博利珠單抗成為首個被證實聯合酪氨酸激酶抑制劑能帶來上述效益的抗PD-1療法。同時，默克公司將以上述試驗結果為基礎，啟動全球范圍的相關行政申報工作。

【適應證基礎流行病學特征】默克公司聲稱，腎細胞癌在所有的腎癌病例中占9/10，而其在男性中的發病率是女性的2倍。2018年，全球范圍內大約新增403262例腎癌確診病例與175098例死亡病例，2018年美國腎癌的新增病例與死亡病例分別為63340例與14970例。

④3期KEYNOTE-006與1b期KEYNOTE-001

【公布日期】2018年6月4日

【適應證】晚期黑色素瘤

【主要結果/結論】KEYNOTE-006試驗的4年隨訪數據顯示，晚期黑色素瘤患者采用帕博利珠單抗連續治療兩年后的20個月內，病情未進展的患者占86%；KEYNOTE-001試驗5年的隨訪數據則顯示，既往未接受過治療的轉移性黑色素癌采用帕博利珠單抗治療后的5年總生存率為41%。

【意義】帕博利珠單抗單抗治療黑色素瘤的長期效益得以確證

（3）Doravirine臨床試驗（DRIVE-SHIFT）抵達非劣性終點

【公布日期】2018年10月4日

【適應證】既往采用其他抗病毒藥治療的HIV-1患者換用doravirine/拉米夫定/富馬酸替諾福韋酯復方制劑（商品名Delstrigo）治療HIV-1

【主要結果/結論】670名既往采用抗病毒方案實現病毒學抑制（不可檢出HIV-1RNA）的HIV-1患者分別在第1天（ISG組，N=447）與第24周后（DSG組，N=223）換用Delstrigo。結果顯示，ISG組在第48周HIV-1RNA<50拷貝數/mL的受試者所占比例為90.8%（406/447），而DSG組在第24周HIV-1<50拷貝數/mL的受試者所占比例為94.6%（211/223），組間差值為-3.8%（95%CI：-7.9,0.3）。

【意義】擴大了Delstrigo潛在的適用人群。

（4）Ceftolozane上市后臨床試驗（ASPECT-NP）抵達終點

【公布日期】2018年9月11日

【適應證】院內獲得性細菌性肺炎（HABP）或呼吸器相關性細菌性肺炎（VABP）

【主要結果/結論】對于HABP或VABP患者而言，Ceftolozane/他唑巴坦復方(商品名Zerbaxa)治療后的28天全因性死亡率與臨床治愈率均與美羅培南相當（具體數據未披露）。

【意義】充實了Zerbaxa的有效性與安全性證據。

（5）西格列汀上市后比較性臨床試驗抵達終點

①CompoSIT-I

【公布日期】2018年6月23日。

【適應證】啟動胰島素治療的2型糖尿病患者

【主要結果/結論】2型糖尿病患者在啟動胰島素治療時如果繼續堅持西格列汀治療，則其血糖控制效果（HbA1c下降值與實現HbA1C控制目標的受試者所占比例）顯著優于停用西格列汀者。具體的，治療30周后，兩組受試者HbA1c分別較基線下降1.88%與1.42%，其差值為0.46%（95%CI：0.34~0.58，P<0.001），而兩組實現HbA1c<7.0%的血糖控制目標的受試者者分別占54%與35%，組間差值為18.8%(95%CI:11.6,25.7,p<0.001)。

②CompoSIT-R（西格列汀vs達格列凈）

【公布日期】2018年6月23日。

【適應證】伴有輕度腎功能損傷且采用二甲雙胍±磺酰脲治療后血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者

【主要結果/結論】治療24周后，西格列汀組與達格列凈組受試者的HbA1c水平分別較基線值下降0.51%與3.6%，組間差值為1.5%（95%CI:0.04，0.26），并抵達其非劣性終點（P=0.006）；兩組實現HbA1c<7.0%的受試者分別占43%與27%，組間差值為16%(95%CI：7.7,23.2)。

2.受挫的臨床試驗

（1）帕博利珠單抗聯合Epacadostat治療黑色素的3期臨床試驗未達終點

【公布日期】2018年4月6日

【后果】終止試驗

【影響】由于該項試驗比較了Epacadostat聯合帕博利珠單抗治療與帕博利珠單抗單獨給藥的有效性與安全性，因此筆者認為，其試驗終止不會對帕博利珠單抗的市場前景構成太大的負面影響。

（2）Verubecestat治療阿爾茨海默氏病的3期臨床試驗失敗

【公布日期】2018年2月13日

【后果】終止試驗

【影響】為“成功率極低”的阿爾茨海默氏病的新藥研發再次蒙上陰影。

四、附圖